New England Journal of Medicine
CHU de Liège: des endocrinologues diagnostiquent une maladie rare à l'âge de pierre
La dysplasie acromésomélique (DAM) de type Maroteaux, maladie rare caractérisée par un déficit de croissance et des membres raccourcis, frappait déjà les chasseurs-cueilleurs au paléolithique, révèle une étude parue dans le NEJM. En analysant l’ADN ancien à l’aune des outils génétiques du 21e siècle, les chercheurs - dont des médecins endocrinologues du CHU de Liège – ont posé le plus vieux diagnostic génétique au monde, et le plus précoce d’une maladie rare, au travers du cas d’une mère et sa fille.
Grotta del Romito, Papasidero, Calabre (Italie), 1963. Des archéologues exhument deux squelettes enlacés, dont l'un aux os raccourcis, déformés, pourtant non traumatiques... Une forme de nanisme, déjà, au temps des cavernes ? Et pourquoi cette double sépulture sur ce site paléolithique qui remonte à 12.000 ans ?
Baptisés ‘Romito 1’ et ‘Romito 2’, ces mystérieux corps venus du fond des temps, que l'on a longtemps cru de sexe masculin, ont passionné les scientifiques 63 ans durant. Ils viennent enfin de livrer leur secret grâce à la paléogénétique.
Il s’agit d’une mère (145 cm) et de sa fille adolescente (110 cm), toutes deux porteuses d’une mutation du gène NPR2 (variante homozygote chez la fille), qui signe le diagnostic de dysplasie acromésomélique (DAM) de type Maroteaux [1]. Une maladie récessive autosomique rarissime (prévalence <1/1.000.000, selon Orphanet, ≤ 10 cas, selon la Banque nationale de données maladies rares en France (BNDMR).
Grâce au géant Constantin conservé à Mons
Cette étonnante découverte sur des femmes des cavernes à l'âge de pierre n'aurait sans doute jamais pu voir le jour sans la Belgique. Rétroactes.
« Le service d’endocrinologie du CHU de Liège assure une activité importante dans le domaine des maladies rares, notamment pour les adénomes hypophysaires pour lesquels nous sommes centre de référence ERN (Réseaux Européens de Référence) », cadre le Pr Patrick Pétrossians, chargé de cours en endocrinologie à l'Université de Liège et chef du service endocrinologie du CHU de Liège.
L’équipe liégeoise est notamment connue pour son expertise sur le gigantisme au temps du Pr Albert Beckers, aujourd’hui émérite, en collaboration avec le Museum régional des sciences naturelles de Mons qui détient la dépouille du géant Julius Koch, aka Constantin, cas historique de gigantisme hypophysaire (2m59). Le Dr Adrian F. Daly, médecin endocrinologue (d'origine irlandaise) au CHU de Liège, est co-auteur, avec une équipe du NIH, de l’étude sur la découverte du X-LAG (X-linked acrogigantism, NEJM 2014), maladie rare (duplication d'un gène qui donne un excès d'hormone de croissance) dont souffrait en réalité le géant montois décédé en 1902.
Fort de cette expertise génétique de l’ADN ancien, pourquoi ne pas remonter davantage le temps ? Non plus d’un siècle mais, soyons fous, disons de… 120 siècles? C’est ainsi que le Dr Adrian F. Daly s’est penché sur les os énigmatiques du duo Romito, à nouveau avec le laboratoire de Ron Pinhasi (département d'anthropologie évolutive de l'Université de Vienne), expert mondial en ADN ancestral. Et que le mystère, bien gardé depuis 12.000 ans, autour de la mère et de sa fille a enfin pu être levé : elles souffraient d’une DAM type Maroteaux.
Vous allez voir par ailleurs que si cette étude pose le plus ancien diagnostic de maladie génétique chez l’humain, elle transforme aussi notre compréhension des maladies rares à la Préhistoire et, en passant, met à mal certains clichés sur les tribus à l'âge de pierre.
Grâce à l’ADN préservé dans la partie pétreuse de l'os temporal
« La publication de l'étude dans le New England Journal of Medicine de ce 28 janvier est donc, quelque part, l’aboutissement de plus de dix ans de travaux », se réjouit le Pr Pétrossians. Les progrès en paléogénétique peuvent faire bien plus que cartographier les populations et les migrations humaines: ils permettent d’éclairer l’histoire des maladies.
« On pourrait avoir l’impression qu’on trouve des maladies rares aujourd’hui car nous sommes 8 milliards sur Terre. Mais cette découverte nous montre qu’il y en avait déjà il y a 12.000 ans, quand il n’y avait alors que 4 ou 5 millions d'êtres humains. Par ailleurs, on voit qu’il ne s’agit pas d’une mutation apparue ponctuellement : comme la mère était porteur hétérozygote, c'est donc une mutation apparue dans un groupe de chasseurs-cueilleurs, non consanguins. Comme c'était un petit groupe, cette mutation a pu se perpétuer et donner finalement un individu homozygote pour cette mutation. »
Les chasseurs-cueilleurs souffraient déjà de maladies rares il y a plus de 12 millénaires.
La maîtrise, désormais, de la paléogénétique va permettre de mettre au jour d'autres maladies génétiques à partir d’ossements et de dents, non plus seulement en se contentant de les observer, mais en portant loin l’exploration grâce à la technologie et l’ADN.
« La première permet l’identification, dans le squelette, de bons sites ‘réservoirs’ pour l’extraction de l’ADN. Il s’agit notamment de la partie pétreuse de l’os temporal / oreille interne et des dents », détaille le Dr Daly. « Ce sont des sites protégés par l’os dur et l’émail contre les effets délétères de l’environnement sur l’ADN. Une fois cet ADN récupéré, des techniques améliorées préparent le matériel en vue de l’analyse de très faibles concentrations d’ADN. Enfin, des logiciels spécialisés permettent de corriger les effets naturels du temps sur la structure chimique de l’ADN. On constitue ainsi de vastes bases de données de séquences génétiques qui serviront de références pour de nouveaux travaux. »
Un message scientifique... et profondément humain
En 2022, le Suédois Svante Pääbo (Institut Max-Planck) remportait le prix Nobel de médecine pour ses découvertes en paléogénétique, notamment le séquençage du génome de l'homme de Néandertal et la découverte de l'hominidé de Denisova. Certains s'écriaient alors « Ah quoi bon ? », ne voyant pas l'utilité de la paléogénomique, notamment pour la clinique... En établissant aujourd'hui un pont entre l'archéologie, la médecine, la génomique, le travail de ces chercheurs, notamment belges, montre comment les outils de génétique clinique moderne peuvent éclairer l'histoire de l'humanité.
« Le groupe a veillé sur cette ado handicapée jusqu'au bout, même si elle représentait une 'charge' potentielle. »
« Tout cela, c'est le message purement scientifique, mais il y a aussi un autre message, au-delà de la médecine, plus humain et très intéressant », reprend Patrick Pétrossians, ému. « Grâce à cette découverte, on se rend compte que le cliché qu’on peut avoir de populations dites ‘primitives’ - où, quand vous étiez une bouche inutile à nourrir, on vous abandonnait - est faux : de par sa maladie rare, cette adolescente était handicapée pour les activités quotidiennes comme la chasse et la fabrication d’outils, et pour les déplacements en zones montagneuses, voire hostiles. Malgré tout, elle n'a pas souffert de malnutrition. Donc, le groupe s'en est occupé jusqu'au bout. Il l’a nourrie et aidée à se déplacer malgré la 'charge' qu'elle pouvait représenter. Cela résonne d’autant plus, je trouve, dans notre monde actuel où l’on veut réduire la solidarité envers les malades… »
Référence
1. Fernandes DM, Llanos-Lizcano A, Brück F, Oberreiter V, Özdoğan KT, Cheronet O, Lucci M, Beckers A, Pétrossians P, Coppa A, Pinhasi R, Daly AF. A 12,000-Year-Old Case of NPR2 Related Acromesomelic Dysplasia. N Engl J Med. 2026 Jan 29;394(5):513-515. doi: 10.1056/NEJMc2513616. PMID: 41604646.
