Libérer les prisonniers du sommeil
Une avancée thérapeutique majeure frappe à la porte de la narcolepsie
Encore méconnue et souvent diagnostiquée tardivement, la narcolepsie bouleverse profondément la vie quotidienne des patients. Alors que les traitements actuels restent essentiellement symptomatiques, une nouvelle génération de médicaments ciblant directement le système de l’orexine pourrait marquer un tournant majeur dans la prise en charge de la maladie.
Entendues au sens large, les hypersomnies font référence à toutes les plaintes de somnolence diurne excessive dues, pour la plupart, à une privation chronique de sommeil, à une perturbation des rythmes circadiens ou à des syndromes dépressifs qualifiés de dépressions hypersomnolentes. Au sens neurologique du terme, en revanche, les hypersomnies sont au nombre de trois : le syndrome de Kleine-Levin, l’hypersomnie idiopathique et la narcolepsie.
Dans cette triade, la narcolepsie, bien que relativement rare (de deux à trois cas pour 10.000 personnes), est de loin la plus fréquente et la plus étudiée. Elle existe sous deux formes : le type 1 (NT1 - environ 80% des cas) et le type 2 (NT2). La première s’accompagne de cataplexies. Par ailleurs, elle est caractérisée par un dysfonctionnement d’une population restreinte de neurones (70.000 à 80.000 au total) localisés dans l’hypothalamus latéral et dorso-médian : les neurones producteurs d'orexine, également appelée hypocrétine. Selon de récents travaux, il pourrait s'agir, plutôt que d'une destruction neuronale habituellement évoquée, d'un état de sidération des neurones dont l'expression de l'orexine serait rendue silencieuse par une méthylation des promoteurs du gène codant pour ce neuropeptide « Dans la narcolepsie de type 1, le taux d’hypocrétine dans le liquide céphalorachidien est fortement réduit ou indosable », précise le Dr Julien Fanielle, neurologue au CHU de Liège. Dans la narcolepsie de type 2, il n’y a pas de cataplexie, les neurones producteurs d’orexine ne sont pas impactés et le taux du neurotransmetteur n’est pas abaissé, sauf quelquefois où il adopte une valeur « intermédiaire ». Abstraction faite des différences entre type 1 et type 2, le diagnostic de narcolepsie se fonde sur deux éléments clés : une hypersomnolence durant la journée et la survenue de sommeil paradoxal lors de siestes constitutives des « tests itératifs de latence d’endormissement » (cf infra).
Un diagnostic en trois temps
Chez le patient narcoleptique peuvent survenir des hallucinations hypnagogiques et hypnopompiques ainsi que des paralysies du sommeil très anxiogènes associées au sentiment d'être prisonnier de son corps et à la crainte d'événements dramatiques tels une paralysie définitive ou un arrêt cardiaque. « L’atonie musculaire du sommeil paradoxal, qui devrait être "désactivée" au moment où l’on sort du sommeil, dure encore quelques secondes, éventuellement une ou deux minutes », rappelle Julien Fanielle. On relève par ailleurs des troubles du sommeil paradoxal prenant la forme de mouvements désordonnés qui se substituent à l’habituelle immobilité présidant normalement à cette phase de sommeil. En outre, 30% des patients narcoleptiques prennent du poids, essentiellement parce que la somnolence les rend peu actifs et que le système de l'orexine, dont on connaît l’implication dans la régulation de l’éveil, du sommeil paradoxal, mais également de l’appétit, est défaillant. La dépression est aussi au rendez-vous chez un tiers des patients. Enfin, aucun patient narcoleptique n'échappe à la fragmentation du sommeil de nuit.
« On pense que la cataplexie s’explique par une intrusion, durant l’éveil, de l’atonie musculaire typique du sommeil paradoxal »
- Dr Julien Fanielle
Les cataplexies généralisées ou partielles de la NT1 sont habituellement déclenchées par une émotion agréable. Dans la majorité des cas, le rire. Il arrive néanmoins que ces épisodes éclosent à la suite d’émotions négatives comme la colère ou l’effet de surprise. Lors d’un épisode cataplectique, qui dure traditionnellement de quelques secondes à deux minutes environ, il n’y a pas de perte de connaissance. « On pense que la cataplexie s’explique par une intrusion, durant l’éveil, de l’atonie musculaire typique du sommeil paradoxal », commente le Dr Fanielle
En clinique, le diagnostic de NT1 et de NT2 est posé en trois temps : un entretien clinique détaillé, un enregistrement polysomnographique et des tests itératifs de latence d'endormissement. Cette dernière étape du protocole se décline de la façon suivante. Cinq siestes diurnes de 20 minutes, espacées de deux heures, sont proposées au patient. S’il s’endort tardivement (après 18 minutes, par exemple), la session peut être prolongée de 15 minutes. Le but de l’examen dans la recherche d’une possible narcolepsie est de percevoir l’immixtion éventuelle d’épisodes de sommeil paradoxal au cours des siestes diurnes, sachant que le REM est censé ne se manifester que dans la dernière phase d’un cycle de sommeil. Les critères diagnostiques pour la narcolepsie sont la survenue de 2 épisodes de sommeil paradoxal (SOREMP – Sleep onset REM period) sur les 5 siestes, dans les 15 minutes suivant l’endormissement, ou d’un seul et d’un autre, précoce (dans les 15 minutes également), enregistré lors de la polysomnographie prescrite précédemment.
Une maladie auto-immune
Si l'étiologie de la narcolepsie de type 2 conserve une grande part de mystère, celle de la narcolepsie de type 1 commence à être beaucoup mieux connue. Et l'on peut considérer aujourd'hui que nous sommes très probablement face à une maladie auto-immune d'origine génétique et environnementale. Plus de 95 % des patients NT1 possèdent l'allèle HLA-DQB1*06:02 au sein du complexe majeur d'histocompatibilité de classe 2. Cependant, dans la population générale, 20 à 25 % des individus en sont également porteurs. On observe également d'autres anomalies génétiques, moins fréquentes. Cela nous mène sur la piste d'une forte prédisposition génétique qui, alliée à certains facteurs environnementaux déclencheurs, initierait un mécanisme auto-immun se traduisant par la destruction ou l'inactivation des neurones producteurs d'orexine dans l'hypothalamus. Parmi les facteurs environnementaux dont l'implication est soupçonnée dans la NT1 figurent la grippe (virus influenza) et les infections à streptocoques.
La narcolepsie balafre la vie sociale, professionnelle et scolaire ; elle multiplie les risques d'accidents domestiques, de la route ou du travail à moins qu'elle n'interdise la conduite automobile ou d'autres activités présentant certains dangers ; elle débouche parfois sur une stigmatisation lorsque, par exemple, un élève narcoleptique est désigné comme fainéant par des condisciples ou un enseignant. Pour l'heure, la narcolepsie est essentiellement traitée par une combinaison d'approches comportementales et pharmacologiques. Peut également s'y greffer une prise en charge psychologique en raison d'une éventuelle symptomatologie dépressive associée. Au niveau comportemental, une hygiène de vie stricte est la clé de voûte. « C'est contraignant, mais cet effort conduit à un meilleur contrôle de la maladie », dit Julien Fanielle. Dans ce contexte se plier à des siestes diurnes d'une vingtaine de minutes permet au patient de recharger ses batteries et d'écarter ainsi la somnolence qui malheureusement, sans autre intervention, reviendra au galop une heure ou deux plus tard.
Il n'existe à ce jour aucun traitement étiologique pour faire obstacle au processus d'altération des neurones à orexine. En revanche, différents traitements symptomatiques sont disponibles.
Il n'existe à ce jour aucun traitement étiologique pour faire obstacle au processus d'altération des neurones à orexine. En revanche, différents traitements symptomatiques (modafinil, méthylphénidate, pitolisant, dextroamfetamine, oxybate de sodium, venlafaxine et d'autres antidépresseurs) sont disponibles. Ils agissent tantôt sur la somnolence, tantôt sur la cataplexie, tantôt sur les deux. Mais leurs effets secondaires ne sont pas négligeables – selon les molécules, céphalées, augmentation de la pression artérielle, tachycardie, irritabilité, nausées, insomnies, vertiges, phénomènes parasomniaques comme le somnambulisme et les éveils confusionnels.
Un tournant thérapeutique
Néanmoins, une révolution est en cours. Dans un article publié en 2023 dans The New England Journal of Medicine[1], une équipe de chercheurs de l'Université de Montpellier, dirigée par le Pr Yves Dauvilliers, faisait état des résultats d'un essai clinique de phase 2 portant sur l'administration par voie orale, à 73 patients atteints de narcolepsie de type 1, d'un agoniste des récepteurs 2 à l'orexine développé par la firme pharmaceutique japonaise Takeda et baptisé firazorexton (molécule TAK-994). Résultats spectaculaires s'il en est ! « Les patients se sont tout simplement sentis guéris », rapportait Yves Dauvilliers bien que ce traitement ne soit pas curatif. Les essais cliniques avaient cependant dû être arrêtés en 2021 en raison de troubles hépatiques sévères chez certains patients.
Une molécule s'est vu accorder un examen prioritaire de la part de la FDA et devrait arriver relativement rapidement sur le marché américain.
Depuis, la firme Takeda a remis l'ouvrage sur le métier. A ainsi été développée la molécule TAK-861, nommée oveporexton, laquelle a été au cœur d'un programme comportant deux études cliniques de phase 3 ayant réuni 273 patients répartis dans 19 pays. Les résultats sont probants, puisque l'oveporexton s'est avéré d'une efficacité encore supérieure au firazorexton tout en se jouant de sa toxicité hépatique. Les chercheurs ont observé une restauration de la vigilance avec des niveaux d'éveil normaux chez la plupart des sujets, de même qu'une réduction drastique des épisodes de cataplexie. Les effets secondaires du traitement sont jugés légers à modérés. « Il s'agit principalement de pollakiurie et d'urgenturie ainsi que d'insomnie nocturne. On note également des céphalées », indique le Dr Fanielle. Aux États-Unis, la molécule s'est vu accorder un examen prioritaire de la part de la FDA. « Elle devrait arriver relativement rapidement sur le marché américain », précise encore notre interlocuteur. Par contre, après un essai clinique de phase 2b peu concluant, Takeda a mis fin au développement de la molécule TAK-861 pour la narcolepsie de type 2.
Mais si la firme japonaise a une longueur d'avance, elle ne fait plus cavalier seul. Plusieurs agonistes des récepteurs 2 à l'orexine sont en cours de développement ailleurs et font même déjà l'objet d'essais tantôt de phase 2, tantôt de phase 3. Citons par exemple l'alixorexton de l'entreprise biopharmaceutique Alkermes, molécule à qui la FDA a octroyé le statut de thérapie révolutionnaire en mai 2026, ou le cleminorexton de Contessa Pharmaceuticals. Nul doute, le traitement de la narcolepsie s'apprête à changer de visage.
Référence
1. Yves Dauvilliers, M.D., Emmanuel Mignot, M.D., Rafael del Río Villegas, M.D., Yeting Du, Ph.D., Elizabeth Hanson, M.S., Yuichi Inoue, M.D., Harisha Kadali, M.P.H., and Christian von Hehn, M.D., Ph.D, N Engl J Med 2023;389:309-321, DOI: 10.1056/NEJMoa2301940